מחלת קרוהן (Crohn’s disease - CD) שכיחה ביותר בקרב יהודים אשכנזים. מחקר זה בוצע על מנת לזהות וריאנטים גנטיים נדירים הקשורים ל-CD, עם תפקוד גבוה והשפעות סטטיסטיות.

בוצעו ריצוף אקסון וניתוחי גנוטיפים של מידע גנטי של 1,477 יהודים אשכנזים עם CD ו-2,614 יהודים אשכנזים ללא CD (ביקורת). כדי לתת תוקף לממצאים, בוצעו ניתוחי גנוטיפים ל-1,515 מטופלים נוספים עם CD ו-7,052 נבדקי ביקורת בחיפוש אחר מוטציות frameshift בתת-יחידת הגן לקולטן בטא ל-CSF-2י(colony stimulating factor 2 receptor beta common subunit geneי – CSF2RB).

נאספו רקמות מעיים ודגימות דם ממטופלים עם CD; בודדו לויקוציטים משכבת הרירית המיוחדת של המעי (lamina propria), וביטויי CSF2RB ותאים המגיבים ל-GMCSF הוגדרו על ידי ציטומטריית מסה. לתוך תאי HEK293 הוחדרו וריאנטים של CSF2RB ובוצעה הערכה של ביטוי הגן ותפקוד התוצר הגנטי.

בעוקבת הגילוי (discovery cohort) נמצא, כי CD קשורה למוטציית frameshift בגן CSF2RBי (p=0.000852). הממצא קיבל תוקף בעוקבה החוזרת (p=0.00000342).

הדגרה של לויקוציטים מהרירית המיוחדת של המעי עם GMCSF הביאה לרמות גבוהות של זרחון הגן STAT5 ולעלייה מתונה יותר בזרחון הגנים ERK ו-AKT.

תאים שהודבקו עם מוטציות של CSF2RB באורך מלא הפגינו ביטוי נמוך של pSTAT5 לאחר גירוי עם GMCSF, בהשוואה לתאים שהודבקו עם CSF2RB ללא מוטציה (ביקורת). ממצא זה מעיד של השפעה שלילית דומיננטית של הגן המוטנטי.

מונוציטים ממטופלים עם CD שהיו הטרוזיגוטיים למוטציית ה-frameshiftי (6% ממקרי CD שנבדקו) היו עם שיעורי תגובה נמוכים ל-GMCSF ופעילות נמוכה מאוד של האנזים אלדהיד דהידרוגנז; הפעילות של אנזים זה נקשרה בעבר לעמידות חיסונית (immune tolerance).

ניתוח גנטי של אוכלוסיית יהודים אשכנזים העלה, כי CD קשור למוטציית frameshift בגן CSF2RB בקרב אוכלוסייה זו. מונוציטים מהמעיים של נשאי המוטציה מגיבים במידה נמוכה ל-GMCSF, ממצא שמספק מנגנון נוסף לשינויים בתגובת מערכת החיסון המולדת בקרב מטופלים עם CD.

מקור:
Ling-Shiang Chuang†, Nicole Villaverde†, Ken Y. Hui†, Arthur Mortha, Adeeb Rahman, Adam P. Levine, Talin Haritunians, Sok Meng Evelyn Ng, Wei Zhang, Nai-Yun Hsu, Jody-Ann Facey, Tramy Luong, Heriberto Fernandez-Hernandez, Dalin Li, Manuel Rivas, Elena R. Schiff, Alexander Gusev, L. Phillip Schumm,Beatrice M. Bowen, Yashoda Sharma, Kaida Ning, Romain Remark, Sacha Gnjatic, Peter Legnani, James George, Bruce E. Sands, Joanne M. Stempak, Lisa W. Datta,Seth Lipka, Seymour Katz, Adam S. Cheifetz, Nir Barzilai, Nikolas Pontikos, Clara Abraham, Marla J. Dubinsky, Stephan Targan, Kent Taylor, Jerome I. Rotter, Ellen J. Scherl, Robert J. Desnick, Maria T. Abreu, Hongyu Zhao, Gil Atzmon, Itsik Pe’er, Subra Kugathasan, Hakon Hakonarson, Jacob L. McCauley, Todd Lencz, Ariel Darvasi, Vincent Plagnol, Mark S. Silverberg, Aleixo M. Muise, Steven R. Brant, Mark J. Daly, Anthony W. Segal, Richard H. Duerr, Miriam Merad, Dermot P.B. McGovern, Inga Peter†, Judy H. Cho. A Frameshift in CSF2RB Predominant Among Ashkenazi Jews Increases Risk for Crohn's Disease and Reduces Monocyte Signaling via GMCSF Gastroenterology Published Online: July 01, 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2016.06.045