ארגון ה-NICEי(National Institute of Health and Care Excellence) בממלכה המאוחדת אישר את השימוש באינקליסירן כטיפול בהיפרכולסטרולמיה (משפחתית הטרוזיגוטית ושאינה משפחתית) או דיסליפידמיה מעורבת במידה ולחולה יש רקע של תסמונת כלילית חריפה, מחלת כלילית, שבץ אסכמי או מחלת כלי דם פריפרית ובמידה וערכי הכולסטרול LDL שווים או גבוהים מ-46 מ"ג/ד"ל למרות טיפול מקסימלי. אישור התרופה התבסס, בין היתר, על תוצאותיהם של מספר מחקרים אשר עסקו בהשפעה של אינקליסירן על תוצאים קרדיווסקולריים שליליים (MACE-major cardiovascular adverse events) ורמות כולסטרול LDL.
לאחרונה פורסמו בכתב העת European Heart Journal ממצאים ממחקר אשר עסק בהשפעה של אינקליסירן על MACE וערכי כולסטרול LDLי(1). במחקר בוצעה אנליזה משולבת ברמת החולה של מחקרי הפאזה 3, ORION-9,יORION-10 ו-ORION-11.
באנליזה הוכללו 3,660 מטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית, מחלה קרדיווסקולרית טרשתית או סיכון קרדיווסקולרי המקביל לקיומה של מחלה קרדיווסקולרית על מינון מירבי של סטטינים. המשתתפים חולקו באופן אקראי לקבלת אינקליסירן או אינבו בתחילת המחקר, לאחר 90 ימים ולאחר מכן כל שישה חודשים עד לחודש 18. בהגדרה של MACE נכללו תמותה קרדיווסקולרית, דום לב (cardiac arrest), אוטם שריר הלב שלא הוביל למוות ושבץ.
תוצאות המחקר הדגימו כי על פני 18 חודשי מעקב, 131 חולים שקיבלו אינקליסירן חוו MACE בעוד שבקבוצת האינבו, 172 משתתפיחם חוו אירוע MACE. הסיכוי ל-MACE היה נמוך ב-26% בקבוצת המשתתפים שקיבלה אינקליסירן (בנוסף לטיפול מפחית סטטינים אחר) לעומת קבוצת האינבו (יחס סיכויים, 0.74; רווח בר-סמך 95%: 0.58-0.94). בנוסף, נצפתה מגמת לטובת הפחתת אוטם שריר הלב (קטלני ושאינו קטלני) בקבוצת האינקליסירן לעומת קבוצת האינבו.
בהיבט ערכי כולסטרול LDL, הערך הממוצע בקרב המשתתפים בתחילת המחקר עמד על 111.37 מ"ג/ד"ל וביום 90 למחקר, נצפתה ירידה של 50.6% (52.98 מ"ג/ד"ל) בערך הכולסטרול הממוצע של המשתתפים.
בטיחות הטיפול הייתה מצויינת. תופעת הלוואי היחידה שקשורה בטיפול ושהייתה נפוצה יותר בקבוצת האינקליסירן לעומת קבוצת הביקורת הייתה תגובה באתר ההזרקה (5% לעומת 0.7%). רוב התגובות באתר ההזרקה היו קלות ולא נצפו תגובות באתר ההזרקה אשר סווגו כחמורות או מתמידות. תפקודי כבד, כליות, CPK וספירות טסיות היו דומות בשתי הקבוצות.
ממצאי המחקר הקודם מצטרפים לממצאים ממחקר רטרוספקטיבי אשר עסק באינקליסירן והתפרסם בכתב העת Heartי(2). במחקר זה השתתפו 80 חולים אשר קיבלו מנת אינקליסירן בודדת. מטרת המחקר הייתה לבחון את ההשפעה המוקדמת של אינקליסירן על פרופיל הלפידים של חולים ב"עולם האמיתי". מתוך 80 המשתתפים, 37.5% היו עם היפרכולסטרולמיה משפחתית ו-52.5% נטלו סטטינים כחלק מהטיפול להפחתת כולסטרול LDL. הערך הממוצע של כולסטרול LDL בקרב המשתתפים בתחילת המחקר עמד על 135.34 מ"ג/ד"ל.
תוצאות המחקר הדגימו כי כחודשיים לאחר קבלת הטיפול עם אינקליסירן, ערך הכולסטרול הממוצע בקרב המשתתפים ירד ב-48.6% ל-69.6 מ"ג/ד"ל. במשתתפים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הודגמה ירידה של 48.6% בערכי הכולסטרול הממוצעים בעוד שבמשתתפים ללא היפרכולסטרולמיה משפחתית הודגמה ירידה של 52.8% בערכי הכולסטרול הממוצעים. עוד נמצא כי מטופלים אשר השתמשו בסטטינים בתחילת המחקר חוו הפחתה גדולה יותר של כולסטרול LDL לעומת מטופלים אשר לא נטלו סטטינים (56% לעומת 44.9%; p=0.01). מטופלים אשר נטלו טיפול משולש להפחתת כולסטרול LDL חוו את הירידות הגדולות ביותר בכולסטרול LDL. הירידה היחסית בכולסטרול LDL במטופלים אשר נטלו סטטין וסטטין יחד עם אזטימיב הייתה דומה.
בהיבט בטיחות, שיעור תופעות הלוואי בקרב המשתתפים היה נמוך ורק 3.9% מהמשתתפים דיווחו על תופעת לוואי. תופעות הלוואי היו קלות וכללו תגובה באתר ההזרקה, סחרחורת וכאבי ראש ועייפות. כלל תופעות הלוואי חלפו בעת פגישת המעקב חודשיים לאחר תחילת המחקר. פרופיל הבטיחות הגבוה של אינקליסירן חשוב מאוד לאור העובדה כי הענות לסטטינים ותופעות לוואי כתוצאה משימוש בהם מהווה מגבלה בטיפול בחולים בעולם האמיתי. כ-50% מהחולים שנוטלים סטטינים מפסיקים לקחת את התרופה לאחר שנה וחולים רבים יעדיפו לקבל זריקה חצי שנתית. אף אחד מהמשתתפים המחקר לא הפסיק את הטיפול בגלל תופעות לוואי.
ההפחתה שנצפתה בערכי הכולסטרול LDL לאחר טיפול עם אינקליסירן וזאת תחת טיפול מפחית כולסטרול מקסימלי מדגימה כי לתרופה השפעה משמעותית על ערכי הכולסטרול LDL. שיעור הפחתת הכולסטרול LDL במחקר זה דומה לזה שהודגם במחקרי ה-RCT ORION-10 ו-ORION-11 כמו גם במחקר ה-ORION-9 אשר כלל חולים עם היפרכולסטרלמיה משפחתית. ממצאים אלה מרמזים כי הוספה של אינקליסירן לטיפול משולב תסייע בהשגת יעדי כולסטרול LDL ובפרט בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה מאוד. העבודה שאינקליסירן מאושרת כעת למתן גם על ידי רופאי משפחה יכולה לסייע עוד יותר בהשגת יעדי כולסטרול LDL. בנוסף להפחתה בכולסטרול LDL, תוצאות המחקר הדגימו כי אינקליסירן מפחיתה ערכי כולסטרול כולל וטריגליצרידים ומובילה לעליה בערכי כולסטרול HDL.
לסיכום, אינקליסירן מהווה אפשרות טיפולית יעילה ובטוחה לצורך הפחתת כולסטרול LDL ואירועי MACE.
ספרות:
1. Kausik K Ray, Frederick J Raal, David G Kallend, Mark J Jaros, Wolfgang Koenig, Lawrence A Leiter, Ulf Landmesser, Gregory G Schwartz, David Lawrence, Andrew Friedman, Lorena Garcia Conde, R Scott Wright, ORION Phase III investigators, Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials, European Heart Journal, Volume 44, Issue 2, 7 January 2023, Pages 129–138, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594
2. Padam P, et al. Open Heart 2022;9:e002184. doi:10.1136/openhrt-2022-002184
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
